SỬ DỤNG THUỐC TRONG THỜI KỲ MANG THAI

Mang thai là một tình trạng sinh lý đặc biệt mà điều trị bằng thuốc là mối quan tâm đặc biệt vì sinh lý của thai kỳ ảnh hưởng đến dược động học của các loại thuốc sử dụng và một số loại thuốc có thể đến thai nhi và gây hại. Không thể hoàn toàn tránh điều trị bằng thuốc trong thai kỳ và có thể nguy hiểm vì một số phụ nữ bước vào thời kỳ mang thai với các tình trạng bệnh lý cần điều trị liên tục và theo đợt (ví dụ như hen suyễn, động kinh, tăng huyết áp). Ngoài ra trong thời kỳ mang thai các vấn đề y tế mới có thể phát triển và các vấn đề cũ có thể trầm trọng hơn (ví dụ như đau nửa đầu, đau đầu) cần điều trị bằng thuốc. Thực tế là một số loại thuốc được sử dụng trong thời kỳ mang thai có thể gây hại cho thai nhi là một trong những vấn đề cổ điển trong điều trị y tế. Năm 1960’s, những phụ nữ mang thai ăn phải thalidomide đã sinh ra những đứa trẻ mắc bệnh phocomalia. Nhiều ví dụ khác về tác dụng gây quái thai của thuốc đã được biết đến. Người ta đã ghi nhận rằng các bất thường bẩm sinh do thuốc gây quái thai ở người chỉ chiếm dưới 1% trong tổng số các bất thường bẩm sinh.

Tư vấn sử dụng thuốc cho bệnh nhân trong thai kỳ còn nhiều khó khăn, thiếu dữ liệu đáng tin cậy để làm căn cứ đưa ra quyết định cũng như các hạn chế trong việc ghi nhãn về công việc sử dụng thuốc trong thai kỳ. Việc sử dụng thuốc trong thai kỳ khá phổ biến và ngày càng tăng khi độ phụ nữ mang thai có xu hướng tăng dần. Các bác sĩ dược cần cẩn trọng đánh giá những bảo tàng nguy cơ trong việc sử dụng thuốc so với nguy cơ nếu bệnh lý không được điều trị trong thời kỳ mang thai. Khi tư vấn cho bệnh nhân, dược sĩ nên cung cấp thông tin liên quan đến lợi ích và nguy cơ của việc sử dụng thuốc, từ đó người mẹ có quyền đưa ra quyết định tốt nhất cho mình và thai nhi của mình.

SỬ DỤNG THUỐC TRỌNG THÁI KỲ: TÌM KIẾM THÔNG TIN Ở ĐÂU?

Hiểu biết của dược sĩ về lợi ích và nguy cơ của việc sử dụng thuốc trong thai kỳ và cách sử dụng các nguồn thông tin thuốc để tư vấn cho phụ nữ mang thai đóng vai trò rất quan trọng. Mặc dù chỉ có khoảng 30 loại thuốc được xác định có khả năng gây dị tật thai, nhưng từ sau thảm họa thalidomid, cán bộ y tế có xu hướng coi tất cả các thuốc đều có nguy cơ gây quái thai. Bệnh nhân mang thai thường từ chối sử dụng thuốc, ngay cả khi điều này có thể dẫn đến các biến chứng nặng, thậm chí đe dọa tính mạng. Dược sĩ cần tư vấn cho bệnh nhân bằng các thông tin dựa trên bằng chứng và biết cách tìm kiếm thông tin phù hợp phục vụ cho việc này.

Bảng 1: Liệt kê một số nguồn thông tin thuốc dựa trên bằng chứng có thể được sử dụng để phục vụ việc tư vấn cho bệnh nhân.

PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ AN TOÀN CỦA THUỐC DÀNH CHO PHỤ NỮ CÓ THAI

Năm 1979, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm đã phát triển một hệ thống xác định nguy cơ gây quái thai của thuốc bằng cách xem xét chất lượng dữ liệu từ các nghiên cứu trên động vật và con người. Nó cung cấp hướng dẫn điều trị cho bác sĩ lâm sàng. Loại A được coi là loại an toàn nhất nhưng một số loại thuốc từ loại B, C và D cũng được sử dụng trong thời kỳ mang thai. Loại X là xếp hạng duy nhất biểu thị một loại thuốc tuyệt đối chống chỉ định sử dụng trong thời kỳ mang thai. Cách phân loại này được cán bộ y tế tin tưởng, nhưng thường bị hiểu sai và lạm dụng do không thể hiện chính xác sự khác biệt về mức độ nguy cơ và không cung cấp thông tin có ý nghĩa lâm sàng. Kết quả từ một đánh giá cho thấy chỉ có 4 trong 172 thuốc (2,3%) được FDA Hoa Kỳ phê duyệt từ năm 2000 đến 2010 có đầy đủ dữ liệu để xác định nguy cơ gây quái thai trong khi hơn 70% thuốc (126/172 thuốc) không có dữ liệu trên người để xác định nguy cơ này. Quy định cuối cùng được đưa ra có hiệu lực từ ngày 30/6/2015 đã yêu cầu gỡ bỏ các thông tin về phân loại mức độ an toàn trong thai kỳ trên nhãn thuốc. Quy định này không áp dụng với thuốc không kê đơn. PLLR cũng tích hợp thêm những thay đổi trong ghi nhãn nhằm đưa ra khuôn mẫu thống nhất để cung cấp các thông tin về nguy cơ và lợi ích của việc sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai và cho con bú, cũng như việc sử dụng thuốc ở phụ nữ và nam giới trong độ tuổi sinh sản.

Bảng 2A: Phân loại thuốc sử dụng cho phụ nữ có thai theo FDA (Hoa Kỳ)

Hệ thống phân loại của Úc khác với hệ thống phân loại của FDA Hoa Kỳ. Việc phân loại thuốc sử dụng trong thai kỳ không theo cấu trúc thứ bậc.

• Dữ liệu về con người còn thiếu hoặc không đủ đối với các loại thuốc thuộc nhóm B1, B2 và B3.
• Phân loại loại B dựa trên dữ liệu động vật.
• Việc phân bổ loại B không có nghĩa là an toàn hơn loại C.
• Các loại thuốc trong danh mục D không được chống chỉ định tuyệt đối trong thời kỳ mang thai (ví dụ như thuốc chống co giật)

Do những cân nhắc về mặt pháp lý ở Úc, trong một số trường hợp, các công ty tài trợ đã áp dụng một danh mục hạn chế hơn mức có thể được chứng minh dựa trên dữ liệu có sẵn. Đối với các sản phẩm dược phẩm có chứa từ hai thành phần hoạt tính trở lên, việc phân loại sự kết hợp dựa trên thành phần hoạt chất được phân loại hạn chế nhất đối với thai kỳ.

Bảng 2B: Phân loại thuốc sử dụng cho phụ nữ có thai theo TGA (Úc)

THAY ĐỔI DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC CỦA THUỐC TRONG THAI KỲ

Tính an toàn của việc sử dụng thuốc thường được tập trung chú ý trong 3 tháng đầu thai kỳ do thuốc thường có tác dụng theo nguyên lý “tất cả hoặc không” (thai chết lưu) trong 8 tuần đầu và hầu hết các dị tật bẩm sinh xảy ra sớm trong giai đoạn phát triển. Sự thay đổi chức năng sinh lý của các hệ cơ quan trong cơ thể người mẹ bắt đầu diễn ra trong 3 tháng đầu thai kỳ và đạt đỉnh trong 3 tháng giữa thai kỳ. Những thay đổi chức năng tim mạch, hô hấp, tiêu hóa, thận và gan trong thời kỳ mang thai có thể dẫn đến thay đổi dược động học và chuyển hóa của thuốc. Ngoài ra, những thay đổi trên hệ thống protein vận chuyển và enzym cũng làm biến đổi thêm sự chuyển hóa thuốc trong thời kỳ mang thai. Một tổng quan hệ thống gần đây phát hiện có khoảng cách lớn từ kiến thức về sự thay đổi dược động học trong thai kỳ đến việc hiểu được ảnh hưởng lâm sàng của những thay đổi này ở người mẹ và con. Nguy cơ gây quái thai của thuốc nên được cân nhắc theo độ tuổi thai nhi. Nguy cơ tác động trên thai nhi của thuốc đạt mức cao nhất ở giai đoạn phát triển tương ứng của thai (ví dụ nên tránh sử dụng thuốc tác động lên sự phát triển của sụn trong giai đoạn khung xương đang phát triển).

Hấp thu: Tăng pH dạ dày trong thời kỳ mang thai có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc có bản chất acid yếu và base yếu. Ngoài ra, buồn nôn, nôn và chậm tháo rỗng dạ dày cũng có thể làm thay đổi sự hấp thu của thuốc.

Phân bố: Do tăng lượng mỡ trong cơ thể người mẹ khi mang thai, thể tích phân bố các thuốc thân lipid có thể tăng lên. Thể tích phân bố của các thuốc liên kết nhiều với protein huyết tương tăng lên do nồng độ albumin giảm. Nồng độ thuốc không liên kết vẫn tương đối ổn định do các thuốc này nhanh chóng được đào thải qua gan và thận. Các thuốc thân lipid sẽ giảm tốc độ thải trừ do có thể tích phân bố lớn hơn.

Chuyển hóa: Thay đổi enzym CYP450 ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc trong thời kỳ mang thai. Nồng độ các enzym CYP3A4 và CYP2D6 đều tăng, trong khi nồng độ CYP1A2 giảm. Các nghiên cứu cũng đã ghi nhận sự thay đổi của các enzym uridine 5′-diphosphat glucuronosyltransferase và N-acetyltransferase. Ngoài ra, tăng nồng độ estrogen và progesteron cũng làm thay đổi hoạt tính của các enzym gan, có thể làm tăng thải trừ một số thuốc nhưng lại gây tích lũy một số thuốc khác.

Thải trừ: Trong thời kỳ mang thai, thể tích huyết tương, cung lượng tim và mức lọc cầu thận của người mẹ tăng lên, có thể dẫn đến giảm nồng độ của các thuốc thải trừ qua thận. Nhìn chung, sự phơi nhiễm của cơ thể với thuốc trong thời kỳ mang thai giảm đi do tăng thải trừ thuốc ở cả dạng liên kết và không liên kết. Điều này có thể đem lại lợi ích trong việc giảm thiểu các biến cố bất lợi trong thai kỳ.

TƯ VẤN SỬ DỤNG THUỐC

Y văn cho thấy phụ nữ mang thai thường sử dụng thuốc khi chưa có hiểu biết đầy đủ. Điều này có thể có tác động đáng kể đến sức khỏe người mẹ và thai nhi. Một cuộc khảo sát trên bệnh nhân mang thai đã chỉ ra rằng bệnh nhân nắm được tình trạng bệnh lý của mình, nhưng chỉ có dưới 50% bệnh nhân nhận thức được các tác dụng không mong muốn có thể xảy ra liên quan đến thuốc mà bệnh nhân sử dụng. Dược sĩ nên tư vấn cho tất cả phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (bất kể tình trạng hoạt động tình dục, thiên hướng tình dục hoặc ý định mang thai) về nguy cơ gây quái thai tiềm tàng. Theo một nghiên cứu, bệnh nhân có mong muốn tìm hiểu tất cả những hậu quả tiềm tàng trên thai nhi liên quan đến việc sử dụng thuốc điều trị các bệnh mạn tính và có đủ thời gian để trao đổi với cán bộ y tế về những nguy cơ này tại một không gian riêng tư. Bệnh nhân cũng có cảm nhận rằng thông tin được cung cấp trước đây còn chưa đầy đủ.

Nhìn chung, hiện còn thiếu thông tin liên quan đến những hậu quả dài hạn của việc sử dụng thuốc trong thai kỳ cũng như nguy cơ ngoài giai đoạn chu sinh. Thông tin về hậu quả gây quái thai tập trung chủ yếu vào những thay đổi về thể chất mà ít chú ý hơn đến thay đổi chức năng (như phát triển thần kinh, chức năng chuyển hóa) vì những thay đổi chức năng này có thể không rõ ràng khi sinh. Hơn nữa, việc thiết lập cơ sở dữ liệu đáng tin cậy là một thách thức vì các thiếu sót trong thiết kế nghiên cứu, mất thông tin theo dõi bệnh nhân, quyền truy cập dữ liệu và khó khăn trong việc hợp nhất dữ liệu từ các cơ sở dữ liệu khác nhau. Dược sĩ nên thông báo cho bệnh nhân trong trường hợp thuốc được bệnh nhân sử dụng nằm ngoài chỉ định được phê duyệt (off-label) trong thai kỳ. Điều này có thể áp dụng cho hầu hết các thuốc do thiếu các bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng hoặc nghiên cứu giám sát sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường. Việc tiến hành nghiên cứu trong lĩnh vực này rất khó khăn vì bệnh nhân mang thai là nhóm đối tượng dễ bị tổn thương. Do phụ nữ mang thai có thể mắc bệnh và phụ nữ mắc bệnh có thể mang thai, nên việc sử dụng thuốc cũng như tính cần thiết phải sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai sẽ trở nên phổ biến hơn.

DSĐH. Nguyễn Thị Thúy An – Khoa Dược

Nguồn:

1. Trung tâm DI&ADR Quốc Gia
2. Medicine and Pregnancy: U.S. Food and Drug Administration (FDA)
3. Prescribing medicines in pregnancy database: The Therapeutic Goods Administration is part of the Health Products Regulation Group (TGA)